一、背景与概述

• ASCVD 和 ACS 是欧洲及全球发病和死亡的主要原因，2017年54个ESC成员国约3500万人患IHD，2022年GBD研究估计IHD超3150万例、超900万死亡，每年450万死亡完全归因于LDL-C；ESC成员国CVD年龄标准化DALYs中位数为每100000人4530，54%归因于IHD，2021年IHD是最常见死因（108.7/100000）。
• 多数疾病负担可通过有效降脂治疗改善。
• ILEP 2021年发布立场文件，本次更新考虑证据、教育和药物可及性变化。

二、指南背景与立场文件制定

相关指南基础

• 涵盖LLT在ASCVD/ACS中应用的指南：2019 ESC/EAS血脂异常管理指南、2021 ESC心血管疾病临床预防指南、2023 ESC ACS管理指南。
• LDL-C降低原则：越早越好、越低越好、持续时间越长越好。
• 指南推荐：未达治疗目标时强化他汀治疗并加用依折麦布（IIa类）；最大耐受他汀和依折麦布治疗4-6周后LDL-C仍未达标，加用PCSK9抑制剂（I类）；首次建议住院期间为ACS患者引入PCSK9抑制剂（IIa类）；2023 ESC指南建议ACS患者使用前期联合降脂治疗。

立场文件组织与制定

• 撰写委员会：由ILEP指导委员会选定相关专家组成。
• 制定过程：广泛审查科学证据和评估治疗程序，多次讨论和修订建议，专家完成利益冲突表格；遵循GRADE方法搜索数据，各作者参与讨论、审核和批准建议；基于临床有效性证据（非药物经济学评估），经过多轮会议讨论和修改，2024年4月波兰罗兹第2届ILEP研讨会批准发布。
• 制定原则：
  1. 越低越久越好：尽早和强化限制LDL-C暴露，包括前期使用联合LLT。
  2. 硬终点和真实世界结局最佳：推荐在结局试验和注册研究中有长期随访的药物。
  3. 考虑个人和地区差异：推荐灵活，考虑药物可及性、报销政策、医疗系统特点和患者因素。
  4. 实用而非学术方法：强调建议在临床实践中的可引入性。

三、自2021年ILEP立场文件以来的主要更新

国际指南和ILEP立场文件进展

• 2021年以来发布多个相关指南和共识文件，多项研究支持高风险患者使用前期联合降脂治疗。

降脂目标达成情况持续不佳

• 欧洲研究显示高危患者降脂目标达成率低；部分国家联合降脂治疗患者增加，但存在他汀剂量降低问题；强调高危患者应使用高强度他汀（如耐受）和依折麦布联合治疗。

支持前期联合治疗的结果数据

• 多项试验和真实世界证据表明前期联合降脂治疗可降低心血管事件风险和死亡率；固定剂量组合（FDC）治疗可提高降脂效果和目标达成率；ESC指南建议ACS患者使用前期联合降脂治疗。

新型治疗药物的当前可及性

• 新型药物扩大了降脂治疗选择，但各国可及性差异大：
  • 苯培多酸：前药，在肝脏转化为ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂；降低LDL-C，改善炎症标志物和血糖；CLEAR Outcomes试验显示可降低主要心血管不良事件风险；可作为单药或与依折麦布FDC使用，适用于他汀不耐受或高危患者未达LDL-C目标时。
  • 匹伐他汀：强效HMG-辅酶A还原酶抑制剂，降低LDL-C效果介于高强度和中等强度他汀之间；具有多效性，不增加血糖和新发糖尿病风险，可改善血糖；适用于代谢紊乱、糖尿病/糖尿病风险和糖尿病前期患者，以及他汀不耐受、HIV感染和Lp(a)升高患者。
  • 英克西兰：siRNA，干扰PCSK9 mRNA翻译，长效抑制PCSK9；ORION系列研究显示可显著降低LDL-C，安全性良好；“英克西兰优先”策略可提高LDL-C达标率，减少他汀停药率；多数欧洲国家可获得，不同形式报销。

四、欧洲现状

药物可及性和报销情况

• 他汀类药物：多数国家广泛可及，部分国家有使用限制。
• 依折麦布：部分国家使用受限，处方可能限于特定专家。
• 其他药物：PCSK9抑制剂和英克西兰的可及性和报销情况各国差异大，许多指南要求使用依折麦布作为处方PCSK9抑制剂的前提。

药物治疗强化

• 问题：ASCVD诊断时、住院期间及出院后LLT强化不足，LDL-C达标率低。
• 原因：治疗惰性、反他汀运动、非证据实践、药物相互作用、“去处方”他汀等。
• 建议：避免血管干预前后停用他汀，采取措施提高他汀依从性。

随访和心脏康复

• 问题：心脏康复项目可及性和患者参与度存在问题。
• 示例：波兰MACAMIS项目有积极结果。

五、一般考虑

依从性

• “越低越好，越久越好”理念，长期降脂患者预后更佳；不建议在LDL-C低或耐受良好时降低治疗强度（如减少他汀剂量、停用依折麦布或PCSK9靶向治疗）。
• 开依折麦布等药物时，医患倾向降低他汀剂量，属次优依从性；ILEP发表论文，阐述通过教育和识别他汀不耐受改善依从性；需监测治疗各阶段的依从性。

个性化

• 以患者为中心的治疗和个性化可提高患者参与度和依从性。
• 中度他汀不耐受患者，联合依折麦布有益；糖尿病高危、有他汀不耐受史或危险因素患者，可考虑起始联合降脂治疗（如中等强度他汀联合依折麦布及其他非他汀药物）。
• 患者难以遵守给药方案时，可考虑英克西兰。

六、特殊路径

极高心血管风险

• 定义：符合特定标准（强化/最大耐受他汀和依折麦布治疗后LDL-C未达标；或满足MI+近2年血管事件、ACS+MVD等标准）的患者。
• LDL-C目标：<40mg/dL [1mmol/L]。
• 治疗：初始应考虑至少双联治疗，优选三联治疗；未达LDL-C目标，考虑四联治疗。

他汀不耐受

• 发生率：meta分析显示总体发生率9.1%，客观标准诊断下为5.9%-7%，完全不耐受率<3%。
• 相关因素：年龄、女性、亚洲和黑人种族、肥胖、糖尿病、甲状腺功能减退、慢性肝肾衰竭等。
• 管理建议：采纳ILEP关于他汀不耐受和药物安慰剂效应管理的建议，实施后95%的他汀不耐受患者可实现LDL-C目标；确诊完全他汀不耐受，立即使用非他汀LLT；部分他汀不耐受，考虑低至中度他汀剂量（最大耐受剂量）联合其他LLT起始治疗。

ASCVD合并糖尿病/代谢紊乱

• 考虑匹伐他汀（联合依折麦布）或低剂量高强度他汀（联合依折麦布）起始联合降脂治疗；未达目标，考虑苯扎贝特酸和/或PCSK9调节剂。

七、支持与随访

• 重视二级和一级护理沟通，最大化治疗依从性、随访和LLT升级。
• 使用标准化出院信，包括个人LDL-C目标和治疗升级/调整说明。
• 描述定期监测过程，包括远程监测、电子就诊等。

八、指南要点与临床建议

• 五分之四的极高危患者未达LDL-C治疗目标，增加心血管疾病风险与死亡率；2024 ILEP推荐极高危二级预防患者起始降脂联合治疗。
• 逐步加药方法存在局限性，未考虑患者异质性；建议高危患者起始多药联合治疗以提高达标率和降低心血管疾病风险。
• 最佳LLT主要途径：诊断和分层→目标驱动的LLT→支持和随访。
• 特殊途径患者群体：FH或极高ASCVD风险患者、他汀不耐受患者、合并代谢紊乱的ASCVD患者。
• 鼓励多专业医生参考指南，但医生需承担个体决策责任。